Surge en el siglo XII como uno de los principales ejes de la villa medieval, que se desarrolla de forma radial alrededor de la iglesia de los Santos Niños. La calle Mayor unía la antigua plaza de la Picota (hoy de los Santos Niños) y la antigua puerta de Guadalajara (Cuatro Caños).

Constituyó la zona comercial del barrio judío, y ha mantenido esa función comercial hasta la actualidad. Su aspecto, sin embargo, ha sido modificado a lo largo de los siglos.

Los originarios pies derechos o postes de madera de los soportales fueron sustituidos, durante los siglos XV y XVI, por columnas de piedra circulares, siguiendo órdenes de los arzobispos Carrillo, Cisneros y Tavera. En el siglo XIX, estas columnas fueron, a su vez, cambiadas por pilares. A pesar de ello, aún quedan ejemplos de las antiguas columnas de piedra; en éstas pueden apreciarse algunos restos de pintura de época barroca que corresponden a la celebración de las fiestas más señaladas, como por ejemplo la del Corpus.

Las casas de la calle Mayor estaban formadas por una planta alta (dedicada a vivienda) y una planta baja (dedicada al comercio). La planta alta tenía una galería cubierta o corredor que comunicaba a los habitantes de las distintas viviendas sin que tuviesen que bajar a la calle. Este corredor fue cegado a partir de la expulsión de los judíos de España en 1492, pero existen varios ejemplos en la ciudad que nos permiten hacernos una idea de cuál era su aspecto: el patio del ‘Hospitalillo‘ o el de la antigua Hospedería de la Universidad.

A partir del plan de urbanismo de 1848, la calle Mayor gana uniformidad en altura y alineación, y pierde esa irregularidad urbana que tanto encanto presenta en las localidades medievales, y que esta calle Mayor mantiene en varios grupos de casas. También se conservan algunos corrales o adarves, como el Corral de la Compaña y el de la Sinagoga (donde estuvo la parte trasera de la Sinagoga Mayor y la Escuela Talmúdica). La sinagoga menor estaba situada en la calle de Santiago.

 Fuentes: Ayuntamiento de Alcalá de Henares.